Grodin učinil rozhodnutí začít s hereckou kariérou v roce 1960, kdy se začal prosazovat na Broadway. Brzy se však přesunul ik televizí a filmu, kde uspěl v menší roli v psychologickém hororu Rosemary's Baby režírovaném Romanem Polanskim. Následovaly filmy jako Catch-22 a The Heartbreak Kid, přičemž za svou roli byl nominován na Golden Globe Award v kategorii nejlepší herec.

Nakonec získal cenu nejlepšího herce v roce 1988 na Mezinárodním filmovém festivalu za roli v Midnight Run, kde si zahrál po boku Roberta De Nira. Stejně získal i cenu Emmy za spoluscenář v Paul Simon TV. Mezi fanoušky celého světa ale získal největší popularitu po ztvárnění milujícího otce v rodinné komedii Beethoven z roku 1992. Svět zasáhla i smrt herce z nejznámější světové telenovely .
BEETHOVEN’S 2ND, Charles Grodin, 1993, (c)Universal/courtesy Everett Collection